Научный отчет о клиническом испытании биологически активной добавки Трансфер Фактор Плюс компании 4Life Research, США.

USA/Canada UK Français Español Italiano Deutsch Portugues Polish Nederlands Estonian
Hong Kong Japanese B.Melayu Singapore China

Научный отчет о клиническом испытании биологически активной добавки Трансфер Фактор Плюс компании 4Life Research, США при лечении язвенной болезни.
(к списку литературы)
Клиника Пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М.Сеченова Москва, 2003 г.

Введение. Язвенная болезнь 12-перстной кишки и желудка за последние 20 лет не имеет тенденции к спонтанной ремиссии (В.Т. Ивашкин, 1999, A.Matushansky C., 1994). При этом антациды, антисекреторные современные средства с цитопротективным эффектом почти не влияют на прогноз заболевания, в связи с чем, все усилия врачей направлены, в основном, на предупреждение рецидива заболевания. Однако даже постоянная поддерживающая терапия блокаторами Н₂рецепторов гистамина и ингибиторами протонной помпы не предупреждает рецедивирование язвенной болезни в 10-12% случаев.

С открытием в 1987 году Австралийскими учеными Helicobacter Pylori (Hp), и ее роли в развитии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, в течение последних 10-ти лет по многих странах мира начали проводить эрадикационную терапию с различными комбинациями антибиотиков и антисекреторных средств, что, естественно, значительно снизило процент, как обострения, так и рецедивирования данного заболевания. Однако в результате эрадикационной терапии появились резистентные штаммы Нр, в связи с чем, ее эффективность снизилась до 67-69% (G. Bealdie et.al.,1999). Кроме того, у 47-49% больных развиваются нежелательные побочные эффекты, в основном, в виде желудочной диспепсии, дисбактериоза и вегетативного дисбаланса (U. Peitze et.al., 1999).

В связи с быстрым развитием учения о важной роли иммунной системы в формировании большинства хронических заболеваний внутренних органов, наши представления о патогенезе болезней желудочно-кишечного тракта и, в частности, язвенной болезни - значительно расширились. Происходит разбалансировка системы иммунитета (В.М. Арутюнян, Э.Г. Григорян, 2003) и развивается вторичный иммунодефицит (С. Matus'hansky, 1994).

Причин иммунологической недостаточности множество. Однако у больных язвенной болезнью ведущую роль играет условно-патогенная флора кишечника, вирусы, грибки и, в том числе, Нр. В настоящее время известно, что у больных язвенной болезнью 12-ти перстной кишки, ассоциированной с Нр, с высокой частотой обнаруживается положительные реакции гуморального и клеточного иммунитета на антиген пилорических геликобактерий. Эти иммунные нарушения влияют на клинико-микробиологическую активность эрадикационной терапии Нр, подтверждением чего является реинфицирование у 22% больных, выявляемое через 1 год после успешной эрадикации (И.И. Бураков, 2003).

Поэтому, назначая курс эрадикационной терапии, необходимо учитывать не только вторичный иммунодефицит у больных язвенной болезнью, но и еще и отрицательное влияние на него антибиотиков, в связи с чем, целесообразно назначение природных иммуномодуляторов, которые устраняют дисбаланс между гуморальным и клеточным звеньями иммунитета.

Цель исследования. Оценить эффективность БАД "Трансфер фактор Плюс" фирмы "4-Life Research " США при проведении 10-ти дневной эрадикации Нр у больных язвенной болезнью 12-ти перстной кишки.

Задачи исследования.

Изучить состояние иммунного статуса: гуморального и клеточного иммунитета у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, ассоциированной с Нр до и после проведения 10-ти дневной эрадикационной терапии.
Провести сравнительный анализ изменений иммунного статуса больных, у которых эрадикационная терапия Нр проводилась с включением Трансфер фактора Плюс и без него.
Изучить влияние Трансфера фактора Плюс на динамику болевого, диспепсического синдромов у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, а также на сроки рубцевания язвенного дефекта слизистой оболочки.

Материал и методы исследования.

Клинические исследования были проведены в трех отделениях клиники: гастроэнтерологическом, общетерапевтическом, заболевания кишечника и поджелудочной железы у 35 больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, ассоциированной с Нр. Из них было сформировано две группы больных:

- 1 группа из 15 пациентов была контрольной и для эрадикации Нр получала следующие препараты: Омез по 20 мг х 2 раза в день, Амоксицилин по 2,0 г в сутки и Кларитромицин по 1,0 г в день в течение 10-ти дней.

- 2 группа (испытуемая) из 20 пациентов, которая, кроме эрадикационной терапии, дополнительно получала иммуномодулирующий препарат Трансфер фактор Плюс: в начале по 2 капсулы х 3 раза в день в течение последующих 10-ти дней, а затем по 1 капсуле х 3 раза в день в течение последующих 20-ти дней, то есть в течение месяца больные этой группы получали 120 капсул препарата.

Все пациенты были комплексно обследованы с применением лабораторных, биохимических и инструментальных методов исследования при поступлении в клинику, после проведения 10-ти дневной эрадикации и через 30 суток после поступления в клинику, то есть амбулаторно.

Кроме общеклинического исследования крови и мочи, определялся билиррубин, сахар, холестерин, креатин, мочевина, активность аминотрансфераз, маркеры гепатитов В и С, коагулограмма. Кроме того, в лаборатории молекулярной диагностики центрального института эпидемиологии РАМН, до и после эрадикации Нр, исследовался иммунный статус. Из инструментальных исследований, кроме ЭКГ и УЗИ органов брюшной полости, трижды каждому больному проводилась эзофагогастродуоденоскопия, причем дважды перед эрадикацией Нр и через месяц после нее осуществлялась биопсия слизистой оболочки антрального отдела желудка с определением кло-теста на Нр.

В таблице 1 представлены данные обследования больных по полу, возрасту, продолжительности заболевания, а также характеристика сопутствующих заболеваний. В контрольной группе преобладали мужчины (66,6%), их средний возраст составил 44,0 ±2,0 года, а продолжительность заболевания - 16,0±1,5 года, тогда как во второй группе превалировали женщины (65%), со средним возрастом 42,0±1,5 года, а продолжительность заболевания - 15±2,0 года.

В таблице 2 представлены сопутствующие заболевания во второй (основной) группе больных. Наиболее часто встречалась гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - 45% случаев, и реже ЖКБ - 20%.

Таблица 1

Распределение больных по возрасту, полу,
количеству и продолжительности заболевания (M±m)

Группы	Количество	По	л	Возраст	Продолжительность
больных	(абс.)	М	Ж	(абс.)	заболевания (годы)
1-группа (контрольная)	15	10	5	44,0±2,0	16,0±1,5
2-ая группа (испытуемая)	20	7	13	42,0±1,5	15,0±2,0

Таблица 2

Перечень сопутствующих заболеваний во 2-ой основной группе больных (M±m)

№ п/п	Болезни	Количество (абс.)	%
1	Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)	9	45
2	Сладж желчного пузыря	4	20
3	Желчнокаменная болезнь - холецистэтомия в анамнезе Хронический билиарный панкреатит	4	20
4	Только язвенная болезнь 12-перстной кишки	3	15

В таблице 3 дана характеристика гуморального и клеточного иммунитета у больных контрольной группы до назначения эрадикационной терапии Нр и после ее проведения в течение 10-ти дней. До лечения, по сравнению с нормальными показателями отмечается достоверное повышение как процентного, так и абсолютного содержания СД₈ (р<0,05), в связи с чем, происходит снижение иммунорегуляторного индекса до 1,0±0,06 (р<0,05), а также снижение процентного и абсолютного количества натуральных киллеров (СД₁₆) до 7,5±0,5% и 0,10±0,02, соответственно (р<0,05), и тенденция к снижению лейкоцитарно/Т-лимфоцитарного индекса, но без статистической значимости.

После проведения эрадикационной терапии Нр иммунологический статус значительно ухудшился. В частности, уменьшилось процентное содержание в крови нейтрофилов - 40±3,0 % (р<0,05) и лимфоцитов - 1,2±0,06 х 10⁹/л % (р<0,05). Кроме того, достоверно снизилось количество Т-лимфоцитов, СД₄, СД₈ - наоборот, еще больше повысился - 36,0±2,0 % (р<0,01), в связи с чем еще меньше стал иммунорегуляторный индекс - 0,8±0,08, значительно снизилось процентное и абсолютное содержание СД₁₆ - 6,0±0,5% и 0,05±0,02 (р<0,01). Таким образом, под воздействием эрадикационной терапии произошла еще большая разбалансировка иммунной системы, чем до лечения, в виде снижения нейтрофильной и киллерной активности, повышении супрессоров, что привело к вторичному иммунодефициту, способствующему развитию инфекции и неопластическим процессам.

В таблице 4 представлены сравнительные показатели гуморального и клеточного иммунитета у пациентов 2-й основной группы, до проведения эрадикационной терапии Нр и после ее проведения, с включением иммуномодулятора Трансфер фактор Плюс. Практически все показатели пришли к нормальным величинам, за исключением тенденции к повышению СД₈ - супрессоров, но без статистической значимости, а также не полностью произошло увеличение до нормы количества Т-киллеров (СД₁₆), как в процентном, так и в абсолютном содержании - 10±0,5 % и 0,21±0,02, соответственно (р<0,05).

Таблица 3

Характеристика гуморального и клеточного звеньев у больных контрольной группы
до назначения эрадикационной терапии Нр и после ее проведения. (M±m)

Показатели	Норма	До лечения	После лечения
Лейкоциты: х 10⁹/л	4,0-8,5	4,1±0,2	4,0±0,2
Нейтрофилы: %	48-75	52,0±5,0	42±2,0^**
Лимфоциты: х 10⁹/л	1,2-3,0	1,66±0,05	1,2±0,06^**
Моноциты: %	3,0-11,0	4,5±0,5	4,0±1,0
СД₃: %/абс.	55-75 0,9±-2,2	71,0±2,0 1,33±0,12	50,0±1,5^ 1,0±0,05^
СД₄: %/абс.	35-65 0,6-1,9	33,0±1,5 0,58±0,12	31,0±1,0^ 0,5±0,05^
СД₈: %/абс.	12-30 0,3-0,8	32,0±1,0^* 0,54±0,06^*	36,0±2,0^* 0,95±0,05^*
СД₄/СД₈: %/абс.	1,2-2,5	1,0±0,06^*	0,8±0,08^**
СД₁₉: %/абс.	5-15 0,12±0,45	11,8±1,0 0,39±0,05	12,0±2,0 0,4±0,05
СД₁₆: %/абс.	12-25 0,3-0,6	7,5±0,5^* 0,1±0,02^*	6,0±0,5^* 0,05±0,02^*
Jg А: г/л	0,7-5,0	3,27±0,23	3,27±0,23
Jg С: г/л	7-20	11,07±0,25	12,0±0,3
Jg М: г/л	0,2-2,8	2,33±0,12	2,0±0,12
ЦИК: опт. плотн.	50-200	130±8,5	200±10,0^*
Лейк./Т-лимф. индекс	4-7	3,914±0,015	6,28±0,15^*

Примечание: ^* - Р<0,05 по сравнению с нормой

^**- Р<0,05 по сравнению с показателями до лечения

^***- Р<0,01 по сравнению с показателями до лечения

Таблица 4

Показатели гуморального и клеточного иммунитета
у больных 2-ой основной группы до проведения эрадикационной
терапии Нр и после ее проведения с включением иммуномодулятора -

Трансфер фактор Плюс. (M±m)

Показатели	Норма	До лечения	После лечения
Лейкоциты: х 10⁹/л	4,0-8,5	4,9±1,0	5,0±1,0
Нейтрофилы: %	48-75	50,0±5,0	58±5,0
Лимфоциты: х 10⁹/л	1,2-3,0	1,5±0,5	2,0±0,5
Моноциты: %	3-11	5,0±1,0	7,0±1,5^**
СД₃: %/абс.	55-75 0,9-2,2	68,0±3,0 1,3±0,2	72,0±1,0 1,8±0,2
СД₄: %/абс.	35-65 0,6-1,9	31,0±0,5^* 0,49±0,02^*	36,0±1,0^* 1,0±0,05^
СД₈: %/абс.	12-30 0,3-0,8	32,5±1,0^* 0,82±0,04^*	27,0±0,5^ 0,53±0,06^
СД₄/СД₈: %/абс.	1,2-2,5	0,9±0,04^*	1,3±0,2^**
СД₁₉: %/абс.	5-15 0,12±0,45	11,9±1,2 0,4±0,04	12,5±0,5 0,4±0,05
СД₁₆: %/абс.	12-25 0,3-0,6	8,0±0,5^* 0,12±0,02^*	10,0±0,5^ 0,21±0,02^
Jg А: г/л	0,7-5,0	3,8±0,6	4,0±0,5
Jg С: г/л	7-20	12,0±1,0	12,5±1,0
Jg М: г/л	0,2-2,8	2,4±0,15	2,1±0,2
ЦИК: опт. плотн.	50-200	120±8,0	140±5,0
Лейк./Т-лимф. индекс	4,0-7,0	4,5±0,2	5,0±0,6

Примечание: ^* - Р<0,05 по сравнению с нормой

^**- Р<0,05 по сравнению с показателями до лечения

^***- Р<0,01 по сравнению с показателями до лечения

Таблица 5

Исходы эрадикационной терапии больных язвенной болезнью
12-перстной кишки, ассоциированной с Нр
(Сравнительные результаты по первой (контрольной) и основной (испытуемой) группам). (M±m)

Группы больных

Кол - во (абс.)

Кол-во больных с успешной эрад.Нр (%)(абс.)

Купирование болевого синдрома (дни)

Купирование диспепсического синдрома

(дни)

Продолжи-тельность

рубцевания язвы

(дни)

1.Контрольн. группа

(73,3%)

7,0±1,5

9,0±1,0

24,0±2,0

2. Основная группа

(95%)^**

3,0±0,5^*

4,5±0,5^**

16,0±1,5^**

Примечание:^**- Р<0,001 по сравнению с показателями контрольной группы

^* - Р<0,01 по сравнению с показателями контрольной группы

Обсуждение полученных результатов.

Результаты исследования гуморального и клеточного звеньев иммунитета показали, что у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, ассоциированной с Нр и с продолжительностью заболевания более 10 лет, а также сопутствующей патологией гепато-билиарной системы, происходит значительная "разбалансировка" иммунной системы. В частности, отмечается выраженное снижение как процентного, так и абсолютного содержания в крови натуральных киллеров (NK) и их активность, уменьшение количества Т-хелперов и повышение Т-супрессоров, что ведет к снижению иммунорегуляторного индекса. Аналогичные данные получены и другими авторами (1,2,6,7).

Причиной таких изменений со стороны иммунной системы, по мнению А.И. Парфенова с соавт., 2003; является развитие у данной категории больных - дисбактериоза кишечника, так как при этом страдают наиболее важные функции, которые осуществляет микрофлора кишечника: - это трофическая, защитная, снижается синтез витаминов, Jg, продукция цитокинов и других биологически активных веществ. Клинически эти нарушения проявляются, в первую очередь, местными симптомами: секреторной диареей, вздутием живота, болями и дискомфортом в эпигастрии и другими, что выявляется и у наших больных.

10-ти дневная эрадикационная терапия (Омезом, Амоксициллином и Кларитромицином) усугубляет разбалансировку иммунной системы, приводя к развитию вторичного иммунодефицита, вследствие воздействия на нее антибиотиков, а также опосредованно, ухудшая дисбиоз кишечника.

Включение в схему эрадикационной терапии Нр - натурального иммуномодулятора Трансфер фактор Плюс (ТФП) - привело к значительному, статистически достоверному улучшению как гуморального, так и клеточного иммунитета, в связи с чем нормализовался иммунорегуляторный индекс, увеличилась функциональная активность нейтрофилов и естественных киллеров. Ликвидация вторичного иммунодефицита под воздействием Трансфер фактор Плюс сразу сказалось на результатах лечения больных язвенной болезнью 12-перстной кишки. В частности, на 21,7% увеличилась эффективность эрадикационной терапии, на 4 дня раньше купировался болевой и на 4,5 дня диспепсический синдромы, и на 8 суток раньше произошло рубцевание язвенных дефектов слизистой оболочки у пациентов основной группы, по сравнению с больными контрольной группы.

Что касается не 100% достижение эрадикации Нр в обеих группах больных, особенно в контрольной - на 73,3% - то этот факт в настоящее время, по мнению большинства авторов (4,5,9), связан с появлением резистентных штаммов Нр к лекарственным средствам, входящих в различные схемы лечения. Так по данным J.A.Ducous et.al. (1999) НР в 10% случаев резистентна к Кларитромицину, в связи с чем процент эрадикации составляет только 80%. U.Peitz et.al., (1999) указывают, что в США и Японии резистентность Нр к макролидам составляет 10%, а в других странах - 3%, в связи с этим по данным G. Bealdie et.al., (1999) успешность эрадикации снижается до 60-69%.

В нашей испытуемой группе, получавшей Трансфер фактор Плюс, успешность эрадикационной терапии - высокая (95%). На наш взгляд, это обусловлено как с понижением резистентности Нр к антибиотикам, так и повышением ее чувствительности к ним, в связи с улучшением функциональной активности иммунной системы.

Выводы.

У больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, ассоциированной с Нр и длительностью анамнеза заболевания более 10-ти лет, а также наличием сопутствующей гастроэнтерологической и билиарной патологией выявляются нарушения как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета, что выражается в угнетении нейтрофильной и особенной киллерной активности, а также снижении иммунорегуляторного индекса.
Десятидневная эрадикационная терапия Нр (ингибиторами протонной помпы и антибиотиками) усугубляет разбалансировку иммунной системы, в связи с чем развивается вторичный иммунодефицит у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки.
Проведение эрадикационной терапии Нр у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, ассоциированной с Нр, с включением натурального иммуномодулятора - Трансфер фактор Плюс, фирмы "4-Life Research " (США), приводит к ликвидации вторичного иммунодефицита, подтверждением чего является:

- возрастание успешной эрадикации на 21,7%;

- на 4 дня купирование болевого и на 4,5 дня диспепсического синдромов;

- на 8 суток быстрее происходит рубцевание язвенного дефекта слизистой оболочки по сравнению с пациентами контрольной группы.

Практические рекомендации.

Первичное гистологическое исследование и проведение быстрого уреазного теста на обнаружение Нр у больных язвенной болезнью 12-персной кишки необходимо проводить в срок не менее, чем за неделю после отмены ингибиторов протонной помпы. Это обусловлено тем обстоятельством, что по данным W. Dickey et.al.(1996) ингибиторы протонной помпы уменьшают активность Нр в желудке и ее распространенность, в связи с чем будет снижаться достоверность обсемененности Нр желудка и 12-перстной кишки.
Целесообразно контрольное обследование больных, прошедших успешную эрадикацию Нр, проводить через год, так как по данным U. Peitz et.al. (1999), в большинстве случаев в этот период наблюдается как реинфицирование Нр, так и рецедивирование язвенной болезни.
Результаты наших исследований показали, что для проведения успешной эрадикации Нр у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, а также быстрого рубцевания язвенного дефекта слизистой оболочки и купирования основных клинических проявлений болезни, в схему лечения необходимо включать в течение месяца иммуномодулятор - Трансфер фактор Плюс, фирмы "4-Life Research " (США).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.	Арутюнян В.М., Григорян Э.Г.	Эффективность применения иммуномодуляторов в комплексном лечении больных хроническим гастритом и язвенной болезнью. //Клин.мед.-2003.-15.-стр.33-35
2.	Алексеева С.А., Крапивная О.В., Камалова О.К. и другие	Качество жизни, клиническая симптоматика и манометрические показатели у больных синдромом раздраженного кишечника и функциональной динамикой после эрадикации Helicobacter Pylori -инфекции. // Росс.нац.конгр. "Человек и лекарство".-2003.-стр.93.
3.	Парфенов А.И., Осипов Г.А., Ручкина И.Н.	Теоретические и практические вопросы дисбактериоза кишечника. // Со……..- Т.-5.-№6.-2003.-стр.329-330.
4.	Diskey W., Kenny B.D., VcConnell J.B.	Влияние ингибиторов протонного насоса на выявление Helicobacter Pylori в биоктатах слизистой оболочки желудка. // Aliment. Pharmacol. Ther.10:289-293(1996).
5.	Ducons' J.A., Santolarid S., Guirao B. et.al.	Impact of clarithromycin resistance on the effectiveness of a regimen for Helicobacter Pylori: a prospective study of 1-week lansoprazole, amoxycillin and clarithromycin in active peptide ulcer. // Aliment. Pharmacol., Ther.13:775-780(1994).
6.	Matushansky C.	Circulation entero-systemique des'limphocytes domiciliation a lamaquens'e intestinale et malasies inflamatories chromiques de lintestin.// Med.Sci.-1994.-10.p.8-9.
7.	Owens M.W., Grisham M.B.	Cyto Kines increase proliferation of human intestinal smooth muscle cells: possible role in inflammation inolucel stricture formation. // Inflammation.-1993.-17(4).-p.-481-487.
8.	Peitz U., MacKelsberger A., Malfertheiner P.	A practical approach to patients with refractory Helicobacter Pylori infection, or who are reinfected after standard therapy. // DBUCS 57: 905-920 (1999).
9.	Bealdi G., Dore M.P., Piana A., et.al.	Pretreatment antibiotic resistance in Helicobacter Pylori infection: results of three randomized controlled studies. // Helicobacter.4: 106-112(1999).